2016诺贝尔生医奖:日本分子细胞生物学家大隅良典以细胞自噬研究独得

2016-10-05 22:37:14admin来源:未知
2016诺贝尔生医奖:日本分子细胞生物学家大隅良典以细胞自噬研究独得

2016 年诺贝尔生理学或医学奖(简称生医奖)由来自日本东京工业大学的大隅良典教授单独获得,他所发表的细胞自噬作用研究在生物学各领域都有著重要影响及贡献。自噬作用的失常和巴金森氏症、第二型糖尿病以及许多因老化所产生的生理功能失调有关,自噬作用的基因突变可能造成基因疾病,若自噬作用受到扰乱也可能和癌症相关。虽然自噬作用已经在 50 年前便为人所知,但它的重要性以及对于生理学以及医药卫生领域的影响却一直到大隅良典 1990 年代的研究才真正开始受到重视,也让他在今年得到诺贝尔生理学或医学奖。

 

自噬作用介绍

自噬作用(autophagy)是细胞降解回收胞内物质的重要机制,起初是 1960 年代的科学家发现细胞能够自行分解胞内的物质。在自噬作用中,细胞中会形成像袋子一样的囊泡结构,将胞内待分解的物质包起来并运送到专门进行降解的胞器溶酶体(lysosome)中,而溶酶体会将细胞内不需要的物质降解。过往科学家对于此现象了解很有限,直到 1990 年代大隅良典藉由一连串令人讚叹的精彩实验,在商业酵母菌中找出自噬作用中关键的基因,才让学界开始了解自噬作用这个细胞内重要的机制。

2016诺贝尔生医奖:日本分子细胞生物学家大隅良典以细胞自噬研究独得

大隅良典的研究让细胞内回收分解废弃物质的秘密开始呈现在世人眼前,也为之后大量的相关研究提供重要的基础,除此之外,细胞内的回收机制对于生理学等其他领域研究也有著重要意义,举例来说,细胞处在营养不良的环境之中如何调节自身生理功能运作,或者在细胞受到外来病原入侵时如何反应,这些过程都和自噬作用有著非常密切的关连。

早在 1950 年代,科学家就发现细胞内存在著一种新发现的胞器,胞器裡面包含了能够分解蛋白质、醣类和脂质的各种酵素,功能就像是细胞分解胞内物质的回收站,也就是我们后来所知道的溶酶体。溶酶体由比利时科学家 Christian de Duve 发现,他也因此贡献荣获 1974 年诺贝尔生医奖。

之后在 1960 年代,科学家进一步发现在溶酶体中可找到细胞大部分的组成成分,有时候甚至可以包含完整的细胞胞器,这也就显示了细胞是有策略地在将一包一包的物质运送到溶酶体分解。而接下来的生化及显微镜分析又发现细胞中还存在另一种细胞运输胞器,负责将待分解物质运送到溶酶体进行分解,也就是后来所称的自噬体(autophagosome),之后 Christian de Duve 便将这一连串的过程称为自噬作用。

在 1970 至 1980 年代之间,科学家们又注意到细胞内另一个能降解蛋白质的系统。这个系统被称为蛋白酶体(Proteasome),当时研究泛素调节的蛋白质降解的 Aaron Ciechanover、Avram Hershko 及 Irwin Rose 也因此得到 2004 年的诺贝尔化学奖。蛋白酶体能够高效率的将蛋白质一个接一个的降解,但这个机制并没有办法解释细胞如何处理大分子蛋白质複合物以及老旧的胞器。此时科学家便开始猜想自噬作用或许就是这个问题的答案,但自噬作用分解胞器以及大分子蛋白质的机制仍不清楚。

2016诺贝尔生医奖:日本分子细胞生物学家大隅良典以细胞自噬研究独得

 

自噬作用是细胞内控管品质的机制

大隅良典曾经在许多不同的研究领域有所贡献,但自从 1988 年拥有自己的实验室之后,他就专注于人类细胞能够和溶酶体结合的液胞中蛋白质的降解研究。在研究某些複杂的细胞生理代谢途径中特定基因的过程中,由于酵母菌的研究相对容易进行,因此经常在研究中做为人类细胞的模型,但大隅良典的研究却在这个部分遇到了一大障碍。因为酵母菌太小,细胞内部构造在显微镜下难以辨别,使得大隅良典当时一度无法确定酵母菌细胞中是否也会发生自噬作用。

当时他假设如果在自噬作用已经被活化的状态下,干扰打断液包中的降解程序,或许就能够在显微镜下观察到细胞内自噬体在液胞中聚积的现象。于是他利用液胞内缺乏降解酵素的突变酵母菌,将细胞培养于缺乏养分的环境中以刺激自噬作用发生,结果在几小时内就观察到细胞液胞中充满了没有被降解的小囊泡。这些小囊泡的确就是大隅良典想要观察的自噬体,也就证明了酵母菌中也会有自噬作用发生。更重要的是,他在这项实验中得到了找出参与自噬作用基因的方法,更在 1992 年发表了这项突破性的研究成果。

大隅良典接著以他所设计的这株酵母菌进一步实验,按照他的假设,一旦参与自噬作用的重要基因被抑制,自噬体便不会有聚积的现象,于是他以能够随机引发基因多处突变的化合物处理酵母菌细胞,再接著诱导细胞的自噬作用,经过一年的研究,成功找到第一个自噬作用中关键的基因。

找到酵母菌自噬作用的关键基因之后,接著便是要在其他物种内找到和酵母菌中一样有著类似的功能的对应基因,这个问题很快便解决了,事实上人类的细胞中也是运用同样的机制进行自噬作用,而且现在也已经有研究工具能够找到人类自噬作用基因。

如果没有大隅良典以及其他研究者的努力,我们对于细胞内的了解就会少了十分重要的一部分。自噬作用可以快速地回收并提供组成新的细胞构造以及产生能量的材料,在细胞面对外在环境压力或者处在营养缺乏状态的时候更显得重要。自噬作用也和细胞对抗外来入侵者有关,能够清除外来的细菌或病毒。除此之外,细胞分化以及胚胎发育的过程中,自噬作用也参与其中,细胞利用自噬作用清除有害的蛋白质和胞器,是细胞内控管品质的机制,平衡并控制老化所造成的负面影响。


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